來(lái)自北京大學(xué)生科院,北京核磁共振中心等處的研究人員發(fā)表題為“Foldon unfolding mediates the interconversion between Mpro-C monomer and 3D domain-swapped dimer”的文章,揭示出嚴(yán)重急性呼吸綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV)中一種關(guān)鍵蛋白酶結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)換的新分子機(jī)理,這將有助于解析這種曾經(jīng)引發(fā)恐慌的冠狀病毒的作用機(jī)制。相關(guān)成果公布在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上。
2003年,由嚴(yán)重急性呼吸綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV)引起的非典型性肺炎感染了8400多人,其中被感染人群的死亡率高達(dá)10%。SAlRS-CoV的主蛋白酶(mainprotease,Mpro)對(duì)于病毒的polyproteins(pplaandpplab)的水解成熟起重要的作用,是發(fā)展抗SARS藥物的一個(gè)重要靶點(diǎn)蛋白。
之前的研究發(fā)現(xiàn),這一MproC端結(jié)構(gòu)域(第187-306殘基,Mpro-C)采用兩個(gè)不同的折疊拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),即單體和3D結(jié)構(gòu)交換的二聚體。在這篇文章中,研究人員報(bào)道發(fā)現(xiàn),MPRO-C端結(jié)構(gòu)域可以在不同生理?xiàng)l件下,在這兩種拓?fù)錉顟B(tài)之間相互轉(zhuǎn)換。
雖然交換的α1-helix*埋在蛋白質(zhì)疏水核心中間,但是MPRO-C端結(jié)構(gòu)域的互換卻無(wú)需疏水核心被暴露于溶劑中。
MPRO-C端結(jié)構(gòu)域的3D構(gòu)型轉(zhuǎn)換,是通過(guò)C末端α5-helix折疊由有序向無(wú)序(order-to-disorder)的轉(zhuǎn)變激活的。這種折疊的解開(kāi)將會(huì)促進(jìn)MPRO-C端結(jié)構(gòu)域單體的自組裝,并且介導(dǎo)3D結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)換,如果無(wú)法解折疊,那么MPRO-C端結(jié)構(gòu)域就不再能維持結(jié)構(gòu)域互換的二聚體結(jié)構(gòu)了。
根據(jù)這些研究數(shù)據(jù),研究人員推斷存在著一種特殊的二聚體中間體,能幫助蛋白核心在疏水環(huán)境下解壓縮,α1-helix互換,這能zui大限度地減少3D結(jié)構(gòu)域互換的過(guò)程中消耗的能量。
文章的通訊作者是北京大學(xué)夏斌教授,夏斌教授現(xiàn)任北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授,北京核磁共振中心主任兼科學(xué)家,主要研究興趣在于利用核磁共振(NMR)技術(shù),結(jié)合其它生物化學(xué)及分子生物學(xué)手段,研究生物大分子結(jié)構(gòu)及其相互作用,以期理解其結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系,揭示其作用的分子機(jī)理。目前主要的研究對(duì)象包括細(xì)胞凋亡因子Bcl-xL、抑癌基因HREV-107家族蛋白、結(jié)核桿菌nucleoid protein Lsr2、SARS病毒主蛋白酶等。
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