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Rohit Pappu和他的兩位同事在9月20日《科學(xué)》（Science）雜志上的一篇perspective文章中，揭示了一大類沒有遵循結(jié)構(gòu)-功能范例的蛋白質(zhì)。這些所謂的內(nèi)在無序蛋白質(zhì)無論整體或部分均不能折疊，但它們是具有功能的。

如果你打開任何一本生物學(xué)教材翻到蛋白質(zhì)的部分，你將會(huì)學(xué)到蛋白質(zhì)是由氨基酸序列組成，序列決定了氨基酸鏈如何折疊成一種緊密的結(jié)構(gòu)，且這種折疊蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)決定了它的功能。換句話說，序列編碼結(jié)構(gòu)，功能源自結(jié)構(gòu)。

近期我們與圣路易斯華盛頓大學(xué)生物系統(tǒng)工程學(xué)中心的主任、生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)教授Pappu博士一起追蹤了這一的科學(xué)。

Q1.什么時(shí)候人們意識(shí)到一些蛋白違背了規(guī)則?

已經(jīng)大約有20年。zui早的線索是一些蛋白質(zhì)片段沒有顯示在X射線晶體學(xué)或NMR研究中，這些是研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)方法。

到上世紀(jì)90年代，從事蛋白質(zhì)與DNA互作機(jī)制研究的人們已經(jīng)注意到當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)與DNA相互作用時(shí)它們常常會(huì)改變形狀。在沒有DNA的情況下，所有用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)探針返回的報(bào)告顯示蛋白質(zhì)是松散的，而當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)與DNA形成復(fù)合物時(shí)則具有明確定義的三維結(jié)構(gòu)。

Q2.你zui初是怎樣聽說它們的?

偶然。當(dāng)我2001年正準(zhǔn)備離開約翰霍普金斯大學(xué)轉(zhuǎn)去華盛頓大學(xué)之時(shí)。我與印第安那大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Keith Dunker進(jìn)行了一次會(huì)面，他是該領(lǐng)域的*之一。這純屬巧合。這次是會(huì)面以尷尬的方式開始因?yàn)镵eith不知道我是誰，我也從未聽說過他。我正在從事未折疊蛋白的聚合體物理學(xué)描述工作，豈料他剛剛寫了一篇80頁的關(guān)于內(nèi)在無序蛋白的綜述論文。

他說：“每次你與蛋白質(zhì)科學(xué)后巷中的人們談話，他們都會(huì)告訴你他們的蛋白質(zhì)是非常靈活或高度動(dòng)態(tài)的，這種動(dòng)態(tài)對(duì)于功能極其重要。”

因此Keith做了兩件事情。他綜合了所有的信息，然后了解了這些靈活的高度無序的蛋白。與他的同事Vladimir Uversky一起，他提出了疑問是否有可能預(yù)測(cè)哪些序列是無法自主折疊的。在計(jì)算機(jī)科學(xué)家們的幫助下，教給他如何尋找高維空間中的模式，他知道了20種氨基酸中有11種傾向于是無序的?，F(xiàn)在有大約20個(gè)無序預(yù)測(cè)因子。

因此當(dāng)我聽到這個(gè)故事，我想：“好的，這要么是錯(cuò)亂的，要不是將要變形的。我打賭是變形的，因?yàn)槲野l(fā)現(xiàn)他所說的是令人信服的。”

因此在華盛頓大學(xué)的頭兩年我開始大量涉獵文獻(xiàn)，我想我嚇壞了這里的許多人，他們不知道他們已經(jīng)聘請(qǐng)了此人，還以為他們正在招聘。

Q3.有多少比例的蛋白質(zhì)是內(nèi)在無序的?

它由領(lǐng)域而定。因此在細(xì)菌和原核生物中這些數(shù)量相當(dāng)小。它們大約占蛋白質(zhì)組的5%。但是如果你轉(zhuǎn)到真核生物或多細(xì)胞生物體，那么數(shù)量可達(dá)到整個(gè)蛋白質(zhì)組的30%或40%。

但是如果你問多少比例構(gòu)成信號(hào)蛋白質(zhì)組（忙于將信號(hào)傳給其他蛋白的蛋白質(zhì)）的序列是內(nèi)在無序的，那么其數(shù)量則高達(dá)60-70%。

似乎存在一種職責(zé)分工。結(jié)構(gòu)蛋白參與了催化和運(yùn)輸。內(nèi)部無序蛋白對(duì)于信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)控是非常重要的。

Q4.為什么是無序蛋白參與了信號(hào)傳導(dǎo)與調(diào)控?

我認(rèn)為有兩個(gè)邏輯原因。一個(gè)是因?yàn)榕c內(nèi)在無序蛋白相關(guān)的復(fù)合物是短期存在的，另一個(gè)是因?yàn)樗鼈兺ǔ＝Y(jié)合多個(gè)而非一個(gè)分子。

如果一個(gè)分子除了在復(fù)合物情況下不能折疊，那么用于折疊的部分能量必定是來自分子間的相互作用。且如果這種分子取得的是能量貸款，那么形成復(fù)合物將不會(huì)是很穩(wěn)定或是長(zhǎng)期存在的。

你正將高特異性（因?yàn)橹挥挟?dāng)?shù)鞍踪|(zhì)識(shí)別與它形成復(fù)合物的分子時(shí)才會(huì)折疊）與低整體親和力（因?yàn)閺?fù)合物不穩(wěn)定）結(jié)合到一起。

這些多對(duì)一的相互作用產(chǎn)生是因?yàn)闊o序蛋白常常通過短氨基酸鏈而非大的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)界面發(fā)揮功能。因此單一的多肽鏈能夠與多個(gè)靶標(biāo)相互作用。一個(gè)模體與一個(gè)蛋白質(zhì)對(duì)話，第二個(gè)模體與另一個(gè)蛋白質(zhì)對(duì)話，然而通過這條鏈它們能夠彼此溝通。

這就是為什么這些分子碰巧處在網(wǎng)絡(luò)中心的原因。它們通過網(wǎng)絡(luò)傳輸信息就像機(jī)場(chǎng)中心的空中交通指揮塔臺(tái)一樣。由于它們大部分的功能是通過這些非常小的模體來實(shí)現(xiàn)，它們能夠協(xié)調(diào)在自然界大量不同的信息。你使得所有的事情在同一時(shí)間發(fā)生。

Q5.就你的觀點(diǎn)，對(duì)于我而言值得注意的是你強(qiáng)調(diào)了這些蛋白質(zhì)的功能性。這個(gè)名字是不是有點(diǎn)令人誤解?

你說得對(duì)。隨著我們對(duì)它們的了解加深，我們認(rèn)為我們本應(yīng)該將無序蛋白稱作分子變阻器。對(duì)于物理學(xué)家而言，無序只是意味著熱量波動(dòng)是占主導(dǎo)的，因此對(duì)于物理學(xué)家來說這是一個(gè)準(zhǔn)確的描述。問題在于在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域無序這個(gè)單詞已被為疾病。

你提到這些蛋白使出高招的一些伎倆。其中我認(rèn)為很聰明的一個(gè)是調(diào)節(jié)了局部的化學(xué)環(huán)境來促進(jìn)特殊反應(yīng)。

這是一個(gè)非常重要的概念。如果你正在試管中做化學(xué)試驗(yàn)，你想使一種反應(yīng)進(jìn)行，你要提高反應(yīng)物的濃度：A需要碰撞B，而且經(jīng)常這樣做。但這是個(gè)概率問題，因此你有可能需要大量的A分子和許多的B才能獲得一些統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)字。

但如果A與B之間存在一條系繩，確保彼此經(jīng)常相互碰撞。你或許用少數(shù)并非大量的分子就可以了。

這一寬松的系繩，實(shí)際上，提高了A環(huán)繞B的濃度，且這一系繩往往是一個(gè)無序區(qū)域。

另一件你提到的事情是隱藏的無序：這一觀點(diǎn)是指結(jié)構(gòu)化蛋白能夠變成無序。這是一個(gè)反向倒轉(zhuǎn)。

隱藏?zé)o序的概念是：這些結(jié)構(gòu)域，通過促進(jìn)彼此的無序，顯示出了隱藏的模體或位點(diǎn)，現(xiàn)在可為功能所用。

你提到了在生物醫(yī)學(xué)界無序與疾病相關(guān)。你的共同作者劍橋MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的M. Madan Babu已經(jīng)撰寫了關(guān)于這一連接。

是的。細(xì)胞做出許多的決定。它們決定分化、死亡、再生或歸于靜息。這些決定受到調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的控制。這一網(wǎng)絡(luò)中的整合者大部分是無序區(qū)域。

因此問題在于：這些區(qū)域中的突變將會(huì)導(dǎo)致不必要的細(xì)胞表型以及諸如心血管病、癌癥和神經(jīng)退行性病變等疾病嗎?答案是肯定的。

但是我們正了解到的是無序區(qū)域的突變不一定會(huì)產(chǎn)生有害的表型因?yàn)橄啾冉Y(jié)構(gòu)化區(qū)域無序區(qū)域是相當(dāng)不受限制的。因此這些區(qū)域也是穩(wěn)固性的操控者。

Q6.它們更穩(wěn)固而不會(huì)突變?

至少有一個(gè)檢測(cè)癌癥突變的研究表明如此。它表明癌癥相關(guān)的突變朝著蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)化區(qū)域細(xì)分，但沒有向著無序區(qū)域。

Q7.你認(rèn)為對(duì)于無序蛋白的新認(rèn)識(shí)會(huì)導(dǎo)致醫(yī)學(xué)突破嗎?

也許。如果我告訴你無序蛋白處于網(wǎng)絡(luò)的中心，那么順理成章地用藥物靶向這一中樞就給予了你一條現(xiàn)成的途徑來控制細(xì)胞的決定。

*的問題是我們還不是很清楚靶向一個(gè)樞紐意味著什么。如果一種蛋白具有非常的形狀我們知道如何靶向它：這就像為一把鎖設(shè)計(jì)一片鑰匙。但如果蛋白質(zhì)是無序的我們就必須知道這對(duì)于這一特殊樞紐意味著什么。我們還必須認(rèn)識(shí)到任何改變這一樞紐的事物將改變一系列的下游過程、信號(hào)通路和細(xì)胞決定。

但是有許多人現(xiàn)在正在談?wù)撨@些無序蛋白作為可用藥物控制的靶點(diǎn)。

連同該領(lǐng)域的另一位創(chuàng)始人Peter Tompa，你在今年夏天組織了一個(gè)關(guān)于無序蛋白的高登研究會(huì)議（Gordon Research Conference）。這是一個(gè)機(jī)會(huì)帶領(lǐng)該領(lǐng)域的科學(xué)家們探索他們不能發(fā)表的想法。共識(shí)是什么?

很明顯你知道的越多，越難獲得有序/無序的區(qū)分。存在有一個(gè)連續(xù)區(qū)。事實(shí)上，許多無序區(qū)域zui終獲得了結(jié)構(gòu)，它們只是延遲采納適當(dāng)背景的結(jié)構(gòu)。

我們書寫Science perspective是因?yàn)槲覀冋J(rèn)為這是一個(gè)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間證實(shí)這一點(diǎn)即有可能結(jié)構(gòu)化區(qū)域和無序區(qū)域之間存在進(jìn)化協(xié)同作用，如果我們真的打算了解生物學(xué)如何整合信號(hào)控制過程并生成反應(yīng)，這種協(xié)同作用是我們真正需要圍繞的圍繞的。

這篇perspective文章的共同作者、圣猶他兒童研究醫(yī)院的Richard Kriwacki在這方面取得了zui明確的發(fā)現(xiàn)。他證實(shí)兩個(gè)結(jié)構(gòu)化的區(qū)域可以組合到一起——這是整個(gè)p53腫瘤抑制裝置的一部分——它們?cè)噲D混合，它們經(jīng)歷了一個(gè)解折疊轉(zhuǎn)變，暴露出了被掩藏的位點(diǎn)。